Méthode de construction de VTR pour les substances reprotoxiques (2003-2007)
Les valeurs toxicologiques de référence (VTR) sont des indices permettant d’établir une relation qualitative, voire quantitative, entre une exposition à une substance chimique et un effet sanitaire chez l’homme. Elles sont spécifiques d’une substance, d’une durée d’exposition (aiguë, de quelques heures à une semaine, intermédiaire, d’une semaine à plusieurs mois, et chronique, de quelques années à la vie entière) et d’une voie d’exposition (inhalation, voie orale, contact cutané).
Par ailleurs, leur construction diffère en fonction de l’hypothèse formulée ou des données acquises sur les mécanismes d’action toxique de la substance. On parle de VTR « sans seuil de toxicité » ou « à seuil de toxicité », respectivement, pour les substances cancérogènes génotoxiques et pour les autres types de substances. Les VTR à seuil s’expriment généralement comme des doses ou concentrations journalières admissibles ou tolérables (DJA, DJT, ADI, TDI, CAA, TCA), ou des doses ou concentrations de référence (RfD ou RfC). Les VTR sans seuil d’effet s’expriment généralement comme des excès de risque unitaire (ERU, DWUR, IUR, SF, CR, etc.).
La connaissance des méthodes de construction des valeurs toxicologiques de référence (VTR) permet aujourd’hui d’avoir un avis plus éclairé sur l’utilisation de la toxicologie au sein de la démarche d’évaluation des risques sanitaires. L’élaboration de ces VTR suit une approche très structurée et exigeante qui implique des évaluations collectives par des groupes de spécialistes.
Elles sont par ailleurs largement impliquées dans la démarche d’évaluation des risques sanitaires, processus décisionnel visant à fournir les éléments scientifiques essentiels à la proposition d’actions correctives par les gestionnaires de risque.
Leur élaboration et leur utilisation s’inscrivent donc dans une procédure lourde, aux conséquences majeures en termes de santé publique.
En 2002, un groupe d’experts du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France (CSHPF) a conduit une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS) liés à l’exposition de la population aux éthers de glycol au travers des produits de consommation .
Au terme de cette démarche, le groupe précisait notamment que la recherche de valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour les effets sur la reproduction et le développement embryofœtal avait été peu fructueuse. D’une manière générale, peu de VTR pour ces effets sont proposées, même lorsque des informations scientifiques sont disponibles. Une nouvelle expertise relative aux éthers de glycol a été conduite et rendue publique en 2002, dans le cadre du CSHPF.
Ce travail a montré combien devait être soigneuse la démarche de caractérisation des dangers, exercice qui exige une analyse critique approfondie de l’ensemble de la littérature scientifique, et l’adoption de règles de jugement claires et explicites. Il s’agit là d’un domaine de toxicologie qui doit être développé en priorité. La mise en lumière de ces difficultés d’ordre scientifique a conduit le groupe d’experts mis en place à envisager une réflexion sur les VTR au sein des instances nationales compétentes. Par ailleurs, le CSHPF, dans son avis du 7 novembre 2002, précisait que d’importantes améliorations devaient être apportées au dispositif d’évaluation des risques liés aux substances chimiques et insistait sur l’urgence d’organiser et de renforcer en France l’expertise dans ce domaine, celle-ci devant pouvoir bénéficier de l’appui scientifique et technique d’une instance publique spécialisée
L’Afsset a pour mission de contribuer à assurer la sécurité sanitaire dans le domaine de l’environnement, notamment en mobilisant l’expertise scientifique et technique nécessaire à l’évaluation du risque. La qualité de cette expertise nécessite la production continue de connaissances et de développements méthodologiques variés recouvrant de nombreux champs de compétences scientifiques. Par ailleurs, le développement d’outils pour mieux évaluer les risques sanitaires des substances chimiques ou biologiques fait partie des actions du plan national santé environnement (PNSE) 2004-2008 (action n°21).
En accord avec le plan d’action préparé par la Direction générale de la santé (DGS) et annoncé lors du Comité national de sécurité sanitaire du 26 février 2003 sur les éthers de glycol, l’Afsset a proposé, dans le cadre de ses missions et dans un souci de transparence et de cohérence, d’établir un programme national sur les VTR visant à la constitution d’une expertise française solide et partagée par les différentes instances compétentes. L’Afsset a donc proposé à ses partenaires d’initier cette réflexion par la mise en place d’un groupe de travail regroupant l’Ineris, l’INRS, l’Afssa, l’InVS, l’IRSN, l’ENSP, le CNAM, l’Inserm, le CNRS, les CAP et l’UIC. Le très vaste domaine que recouvre la notion de VTR a contraint l’Afsset à déterminer une priorité d’action. Conformément à la demande originelle du CSHPF, et compte tenu des préoccupations nationales et internationales actuelles, le domaine des substances chimiques toxiques sur la reproduction et le développement embryofœtal dans les milieux de vie a été proposé. Cette réflexion, qui s’inscrira dans le paysage européen, vise principalement à porter un regard critique et constructif sur le choix et la construction de VTR pour les substances chimiques reprotoxiques préoccupantes. Elle a pour vocation, à plus long terme, de s’intégrer dans le dispositif de santé publique (proposition de valeurs guides de qualité des milieux, etc.)
Méthode de travail :
L’objectif général du projet VTR est de développer des connaissances méthodologiques relatives aux VTR permettant de répondre au besoin du dispositif de santé publique (par exemple, construction de valeurs repères recommandées dans les milieux de vie) et de s’impliquer dans les travaux européens et internationaux en cours et futurs.
Pour répondre à ces objectifs, plusieurs thèmes et actions prioritaires ont été définis :
Axe I. Développement méthodologique
- Identifier une liste la plus exhaustive possible de substances potentiellement reprotoxiques ;
- Sélectionner des substances reprotoxiques qui serviront de test aux travaux méthodologiques ;
- Elaborer une méthode de construction de VTR spécifiques à la reprotoxicité ;
- Tester la méthode de construction proposée sur un nombre de substances limitées (identifiées dans l’action 2).
Cette dernière action, pilotée par l’Afsset, fait l’objet d’une prestation de service.
Axe II. Définition des priorités pour répondre au dispositif de santé publique français
- Hiérarchiser les substances reprotoxiques selon des critères de santé publique pertinents ;
- Identifier le réseau de partenaires français nécessaire au développement de VTR reprotoxiques ;
- Construction ou choix de VTR reprotoxiques pour les substances prioritaires n’en ayant pas.
Axe III. Proposition de l’expertise française ainsi acquise au niveau européen
- Identifier le réseau de partenaires européens et internationaux ;
- Participer à l’expertise européenne et internationale dans le domaine des VTR.
Activité 2003-2004
Un groupe d’experts pluri disciplinaire a été mis en place le 18 mars 2004 pour :
- identifier les substances chimiques reprotoxiques ;
- réfléchir à l’identification de substances chimiques reprotoxiques prioritaires pour l’élaboration ou le choix de valeurs toxicologiques de référence ;
- envisager la mise en place d’une veille toxicologique sur le sujet ;
- proposer une méthodologie de construction et/ou de choix de VTR pour les substances chimiques reprotoxiques.
Les substances reprotoxiques ont été identifiées à partir des classifications réglementaires et de listes reconnues (telles que la classification reprotoxique CMR (R) européenne, la liste réglementaire californienne issue de la Proposition 65, les travaux du CERHR, etc.). Compte tenu du nombre important de substances reprotoxiques identifiées, celles-ci ont été hiérarchisées selon une méthode proposée par le groupe de travail, dans le but de ne retenir que quelques substances qui serviront de test à la méthodologie proposée.
La méthode a permis de hiérarchiser les substances par rapport :
i) à la pertinence des sources de données utilisées pour l’identification de la reprotoxicité (qualité des informations, transparence, et plus ou moins degré de preuve de la reprotoxicité chez l’homme ;
ii) à leur mention dans les listes prioritaires européennes et internationales (prise en compte spécifique des méthodes fondées sur des scores d’expositions telles que EURAM, CERCLA, LSIP, HPV, etc. qui reflètent le potentiel d’exposition le plus souvent de manière indirecte) ;
iii) aux préoccupations nationales et aux pratiques actuelles (reflet des préoccupations de santé publique). Un score global tenant compte de ces trois indicateurs a été calculé pour chacune des substances de la liste.
Activité 2004-2006
Dès 2004, l’Afsset a constitué un fond documentaire composé des ouvrages de référence, des guides et des revues relatifs à la construction de VTR publiés par les organismes qui proposent de telles valeurs ou publiés dans la littérature internationale. L’analyse de ces ouvrages permettra d’élaborer une première série de critères pour le choix et la construction de VTR, avec un éclairage particulier sur la reprotoxicité.
Ces analyses ont permis au groupe de travail d’identifier une série de critères de choix et de construction de VTR reprotoxiques pouvant servir de fondements à l’élaboration d’un cahier des charges au cours du premier trimestre 2005 pour procéder à la construction de VTR reprotoxiques. Sur cette base, un appel à contributions restreint pour l’élaboration et/ou la sélection de VTR reprotoxiques a été mis en œuvre, d’une part lors des séances du groupe de travail sur les VTR et du CES substances chimiques de l’Afsset, et d’autre part directement avec des laboratoires et bureaux d’études ayant déjà contribué à des travaux relatifs à la reprotoxicité ou à l’évaluation des risques sanitaires et aux VTR. La finalité de ces prestations est de :
1. s’assurer que la méthode proposée, en l’état, est suffisante pour permettre de construire une VTR reprotoxique. En d’autres termes, il s’agit de voir si les différents choix proposés pour les points critiques (identification des effets néfastes, choix d’un effet critique, construction et choix d’une dose critique, choix des facteurs d’incertitude) sont suffisants pour arriver à proposer une VTR ;
2. permettre, par un retour d’expérience pratique, de faire évoluer la méthode dans le sens d’une amélioration.
Activité 2006-2007
La méthodologie finalisée, avec le retour d’expérience, sera terminée au cours de l’année 2006.
Il est prévu à terme de proposer l’expertise française ainsi acquise au niveau européen. Dès à présent, l’Afsset identifie le réseau de partenaires européens qui pourrait être impliqué dans la démarche.
Il est également prévu de proposer cette méthodologie dans le cadre de l’initiation d’autres travaux qui nécessiteraient la proposition, le choix ou la construction de VTR ou d’autres valeurs basées sur ces VTR. C’est le cas par exemple des valeurs guides de qualité des milieux, ou encore des valeurs limites en milieu professionnel. C’est l’ensemble de ces travaux futurs qui sera placé sous l’autorité du CES « substances chimiques » de l’Afsset, afin qu’une réelle expertise collégiale soit construite et qu’il puisse donner un avis sur les VTR proposées.
En savoir plus :
Méthode de construction de VTR fondées sur des effets toxiques pour la reproduction et le développement : Rapport du groupe d'experts, version intégrale (avril 2007 - 2,93 Mo) 
Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR) 
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